Налаштувавши кілька ключових генів у ДНК круглої хробаки, вчені продовжили тривалість життя тварини приблизно на 500%.
Це величезний стрибок у житті: середній круглий черв’як живе близько трьох-чотирьох тижнів. Але якщо не обчислити два специфічні гени - DAF-2 та RSKS-1 - істоти можуть вижити кілька місяців.
Вчені пов’язували ці гени з довголіттям років тому, відзначаючи збільшення тривалості життя глистів та інших істот, коли ці гени вимикаються. Однак точна роль генів у процесі старіння залишалася загадкою.
Зараз дослідники з'єднали точки між цими двома генами та мітохондріями, крихітними силовими будинками, що працюють на паливних клітинах у всьому організмі. Мітохондрії починають виходити з ладу з віком організму, але мовчання DAF-2 та RSKS-1, здається, затримує цю шкоду та продовжує термін життя - принаймні у круглих червів, згідно з дослідженням, опублікованим у 2019 році в журналі Cell Press.
Тільки час покаже, чи може засіб проти старіння діяти на ссавців, включаючи людину.
Ефект доміно
Вчені вперше зрозуміли зв’язок між DAF-2 та старінням на початку 1990-х, коли дослідницька група виявила, що круглолисті живуть удвічі довше нормальних, коли вони несуть мутовану версію гена. Стрибок знахідки - розпочав нову еру в дослідженні старіння, що рухається генами та їх побічними продуктами.
"Це було схоже на зміну гри на місцях ... тому що люди почали вірити, що один ген може продовжити тривалість життя", - сказав співавтор Панкай Капахі, професор Інституту досліджень Баку з питань старіння в Новато, штат Каліфорнія. .
З часом дослідницькі групи виявили більше генів довголіття, включаючи RSKS-1, але, маючи фактичні докази, ці спеціальні сегменти генетичного коду не працюють ізольовано. Натомість вони координують свою команду з іншими генами та білками, які вони допомагають будувати, викликаючи каскади клітинної активності, відомі як "сигнальні шляхи". Подумайте про шляхи передачі сигналів як про ряди доміно - коли одне доміно перекидається, воно потрапляє в інше і починає складну ланцюгову реакцію.
DAF-2 та RSKS-1 знаходяться у важливому сигнальному шляху, відповідно: сигнальний шлях інсуліну, який допомагає контролювати рівень цукру в крові та обмін речовин, і шлях TOR, який змінює, як клітини будують білки, а отже, як вони ростуть та розмножуються. Але як перетинаються ці шляхи в організмі, що старіє, не було відомо, сказав Капахі.
Щоб розкрити, звідки походить цей антивіковий ефект, Капахі та його колеги шпигували за клітинами мутантних круглих червів, в яких обидва ці гени були вимкнені. Використовуючи методику під назвою "полісомне профілювання", команда могла відстежувати, з яких білків клітини будуються в будь-який момент. Під час побудови білка клітини можуть використовувати різні механізми, щоб посилити виробництво певного білка або набрати його назад. Команда виявила, що у мутантів глистів клітини будують набагато менше копій білка, який називається "цитохром с", ніж звичайні черви.
Ось де мітохондрії увійшли до картини:
Цитохром c з’являється у внутрішній мембрані мітохондрій і допомагає пропускати негативно заряджені електрони через його структуру. Цей перехід електронів від білка до білка дозволяє мітохондріям генерувати паливо - але у мутантів глистів з’являється проміжок, де повинен бути цитохром c. Неможливо зробити паливо настільки ефективно, як зазвичай, мітохондрії набирають енергію назад і замість цього зосереджуються на відновленні пошкоджених тканин.
Коли запаси енергії падають, фермент, що чутливий до палива під назвою AMPK, запускає високу передачу, допомагаючи черв'яку перейти на більш ефективну форму енергетичного обміну. Цей складний ланцюжок подій в кінцевому підсумку породжує довгоживучого круглого черв'яка, клітини якого залишаються здоровими і значною мірою не пошкоджують себе в старості.
"Білки пошкоджуються з віком, і ви бачите менше шкоди, якщо ці шляхи гальмуються", - сказав Капахі. Крім того, дослідження говорять про те, що певні тканини, такі як м’язи та мозок, можуть навіть оздоровитись до тих пір, поки ці шляхи залишаться задушеними, додав він.
Від глистів до людини
В цілому, мутантні черв'яки відкликали виробництво білка та енергії на користь відновлення своїх старіючих клітин. Зокрема, дефіцит цитохрому с у репродуктивних клітинах тварин здавався ключовим у цьому процесі, зазначають автори. Можливо, черви затримують процеси, пов’язані з розмноженням, у затримці, перебуваючи в режимі низьких енергій, сказали вони.
Організми реагують аналогічно, коли їх підштовхують до режиму голодування - без належного харчування клітинні сигнали спонукають організм взяти «тайм-аут» від підготовки потомства, зазначив Капахі. Ця ідея також підтримується дослідженням старих круглих черв'яків 1990-х років; У цьому дослідженні мутантні черви жили вдвічі довше, ніж звичайні черви, але вони також давали приблизно на 20% менше потомства.
Далеко не є пасивним процесом, старіння у круглої хробаки, здається, включає брудний клубок біологічних шляхів, які працюють разом для регулювання обміну речовин, побудови білка та потенційного розмноження. Хоча подібні шляхи існують і в людини, вчені досі не знають, чи працює старіння однаково в обох організмах, сказав Капахі. Якщо що-небудь, то старіння у людини може виявитися складнішим.
"Збереження не є абсолютним, і важливі відмінності в цих шляхах між глистами і ссавцями", - сказав доктор Джозеф Аврух, професор медицини Гарвардської медичної школи та начальник відділу діабету в загальній лікарні штату Массачусетс, в електронному листі.
Хоча, мабуть, сигналізація на шляхах інсуліну та ТОР, здається, продовжує тривалість життя глистів, незрозуміло, чи матимуть люди таку саму реакцію.
"Якщо визначена тут генна мережа ... функціонує аналогічно у ссавців, то фармакологічні втручання стають здійсненими", - сказав Аврух. Іншими словами, експерименти проти старіння, які вперше проводяться на глистах, повинні бути повторені у ссавців, перш ніж хтось дізнається, чи могли вони працювати у людей.
Шляхи, що беруть участь у процесі старіння, "можуть бути дуже глибокими для глиста", - сказав Капахі. "Але ми ніколи не дізнаємось, якщо не задамо ці питання".
