Багато ракових клітин можуть ділитися нескінченно, натискаючи на "перемикач безсмертя", трюк, який більшість інших типів клітин не може виконати. Зараз дослідники виявили спосіб короткого замикання цього перемикача, який може уповільнити або зупинити поширення понад 50 видів раку, включаючи вид раку мозку, від якого в минулому місяці помер сенатор Джон Маккейн.
У новому дослідженні дослідники дослідили клітини раку головного мозку гліобластоми, які були видалені з хворих на рак, виявивши, що крихітний сегмент загального білка під назвою GABP був ключовим фактором, що дозволяє раковим клітинам активувати так званий перемикач безсмертя. Коли дослідники видалили цей білковий сегмент, ракові клітини - як в лабораторному посуді, так і при пересадці на мишей - припинили їх ненажерливе розмноження і поводилися як клітини простосмертних.
Дослідники на чолі з Джозефом Костелло, професором нейрохірургії та експертом з нейро-онкології з Каліфорнійського університету в Сан-Франциско, сподіваються розробити препарат, який міг би інгібувати саме той крихітний сегмент GABP, позбавляючи ракові клітини їхнього ключа до комутатора, уникаючи шкоди для інших комірок. (Костелло показав у дослідженні, що він та співавтор є засновниками компанії Telo Therapeutics, яка співпрацює з фармацевтичною компанією GlaxoSmithKline для пошуку малих молекул, які мають потенціал як ліки.)
Отримані результати були опубліковані сьогодні (10 вересня) у журналі Cancer Cell.
Неперевірений поділ
Підписом ракових клітин є їх здатність ділитися безперебійно. Практично всі інші клітини можуть поділити лише певну кількість разів, перш ніж вони вмирають. Основними винятками є стовбурові клітини, які можуть поділитися протягом життя організму, щоб поповнити всі ті інші клітини, які відмирають, наприклад, клітини крові та шкіри.
Клітинні тривалості життя встановлюються структурами, які називаються теломерами, які закривають кінці хромосом, слугуючи подібно куточкам на шнурці. З кожним поділом клітин теломери стають трохи коротшими, поки, зрештою, вони не надто короткі, щоб захистити цілісність хромосом. Саме тоді ділення клітин припиняється.
Стовбурові клітини уникають цієї смертності за допомогою теломерази - ферменту, який відновлює теломер. Опосередкованим способом багато ракових клітин роблять багато того ж, експлуатуючи мутації в гені, званому TERT, короткий для зворотної транскриптази теломерази. Ракові клітини, які можуть перемикати цей ген, можуть подібно до стовбурових клітин ділитися нескінченно.
Вчені роками розуміли використання раку перемикача безсмертя. Попередні дослідження виявили, що більш ніж у 90 відсотках пухлин є мутації, які дають змогу вростанням увімкнути експресію TERT і виробляти теломеразу. Але ліки від раку, які просто блокують теломеразу, виявилися занадто токсичними для пацієнтів, оскільки ліки задушують стовбурові клітини, також обмежуючи здатність пацієнта виробляти нові клітини крові та інші життєво важливі клітини.
Зосереджуючись на гліобластомі, найбільш агресивній формі раку мозку, група Костелло виявила спосіб обмежити доступ до перемикача безсмертя лише для ракових клітин, щадних стовбурових клітин. Зокрема, дослідники виявили, що ракові клітини використовували частину білка GABP, звану GABPbeta1L, для активації перемикача.
Білок GABP використовується багатьма типами клітин для безлічі завдань, тому інгібування цього білка повністю матиме несприятливий вплив на організм. Натомість дослідники експериментували з видаленням лише елемента GABPbeta1L, використовуючи для цього інструмент редагування генів CRISPR.
І це спрацювало. Згідно з експериментами дослідників в лабораторних посудах та мишах білок GABP, у якому бракує бета1L, згубно впливав на ракові клітини, але не впливав на інші клітини.
"Ці результати свідчать про те, що субодиниця beta1L - це багатообіцяюча ціль наркотиків для агресивної гліобластоми і, можливо, багатьох інших ракових захворювань з мутаціями промотору TERT", - заявив Костелло в прес-повідомленні.
Гліобластома мішень?
Маккейн та син колишнього віце-президента Джо Байдена Бо Байден померли від гліобластоми. Хоча невідомо, чи має їх форма гліобластоми мутації промотору TERT, Костелло заявив Live Science, що це ймовірно, враховуючи, що 83 відсотки гліобластоми мають такі мутації.
Доктор Джон Лазерра, співголова Програми раку мозку в Комплексному центрі онкологічних захворювань Джонса Хопкінса Сідні Кіммеля в Балтіморі, який не був учасником цього дослідження, заявив, що результати "мають високий потенційний потенціал з огляду на відому роль ТРТ у керуванні автомобілем безсмертя ракових клітин і злоякісність гліоми.
"Отримані результати є переконливим аргументом для майбутньої роботи, спрямованої на визначення того, що гальмує GABPbeta1L або інші регулятори" здатності GAPB активувати перемикач безсмертя ", заявив Латерра Live Science.
Він додав, що важливо буде повторити цей експеримент в інших моделях пухлини, переважно в тих, що отримуються безпосередньо з зразків пацієнта. Крім того, хоча ракові клітини, які вже мають дефіцит GABPbeta1L, зростали менш агресивно після трансплантації на мишей, потрібно більше працювати на мишах, зазначила Латерра. Дослідники повинні розробити експеримент, щоб визначити, чи може рак, який вже розвинувся у мишей, можна зупинити, заблокувавши або видаливши GABPbeta1L, сказав він.
Костелло заявив, що його група та інші співробітники дотримуватимуться двох підходів паралельно: створення препарату з малою молекулою, який націлює GABPbeta1L, і розробка терапії на основі CRISPR, яка може змінювати людські гени, щоб вони не виробляли GABPbeta1L. Підхід CRISPR був зроблений для клітин раку мозку людини, пересаджених на мишах в цьому експерименті. Дослідники працюють з GSK над колишнім проектом. Обидва підходи, однак, дуже експериментальні, і на розробку знадобиться кілька років, - сказав Костелло Live Science.
