Запах лунає від зайнятих узбіччі дороги, розбитих шаф з м'ясом та грізних місць злочинів; це підпис смердючої гнилої плоті. Незважаючи на свій гнильний аромат, хімічна сполука може служити важливою метою в живому організмі людини, свідчать нові дослідження.
З'єднання, відоме як путресцин, спрацьовує перемикач у певних імунних клітинах, що допомагає їм збивати відмерлі тканини в організмі, згідно з новим дослідженням, опублікованим в Інтернеті 30 січня в журналі Cell Metabolism. Це, в свою чергу, може допомогти організму втримати хвороби серця.
Автори вивчали як клітини людини, так і миші, а також живих мишей, щоб виявити, як ці імуноклітини, що розчавлюють трупи, звані макрофагами, збивають путресцин із перетравлених решток, що крутяться в животі.
Якщо їх запас гнійника закінчується, макрофаги намагаються споживати додаткові клітини, залишаючи трупи накопичуватися, руйнуючись та потрапляючи в організм шкідливі речовини. Мертві тканини, які просочуються токсичними речовинами, можуть спровокувати запалення та сприяти захворюванням, включаючи атеросклероз, при яких жирові бляшки накопичуються в артеріях і можуть лопнути, спровокувавши інфаркти або інсульт.
Ці нещільні "некротичні" клітини є справді відмітною ознакою того, що відрізняє відносно доброякісні атесклеротичні ураження від тих, що викликають захворювання ", старший автор доктор Іра Табас, професор кафедри патології та клітинної біології Коледжу медиків та хірургів Колумбійського університету, розповів Live Science. Путрессін - лише один із членів команди з догляду за тілом, але розуміння його ролі в очищенні клітин може колись допомогти лікарям лікувати атеросклероз та багато інших недуг, таких як аутоімунні захворювання та рак, додав Табас.
"Здатність макрофагів їсти кілька мертвих клітин кожна є дуже, дуже важливою, щоб уникнути цих проблем", - сказав він. За оцінками, мільярди клітин "якщо не трильйони" щодня гинуть в нашому тілі, що робить очищення трупа абсолютно критичною складовою нашого повсякденного здоров'я. "Основою цього дослідження було з'ясувати, що відбувається після того, як з'їде свою першу мертву клітину", - сказав Табас.
Буфет трупів
Процес очищення відмерлих клітин від тіла називається ефероцитозом, терміном, похідним від латинської фрази "нести до могили", згідно з заявою, що описує нове дослідження. Макрофаги переважають при поглинанні та перетравленні клітинних трупів. Інші клітини допомагають видалити вмираючу та хвору тканини, коли це необхідно, але макрофаги створюють свої живі гоління клітинними сміттями.
Окремому макрофагу часто доводиться очищати десятки клітин, якщо не більше, щоб тривати ефероцитоз безперебійно, - сказав доктор Ніколас Ліпер, професор судинної хірургії Медичної школи університету Стенфорда, який не брав участі в дослідженні. Але ніхто не знав, як один макрофаг може взяти на себе таку навантаження. "Це завжди було таємницею", - сказав він.
Розгадування цієї таємниці може бути критично важливою для лікування людей з атеросклерозом, розповів Leeper в Live Live. Дані свідчать про те, що ефероцитоз стає дефектним у хворих артеріях, залишаючи монтажні бляшки нестабільними та протікаючими, згідно з оглядом 2017 року в журналі Circulation. Як тільки наліт розривається, протеїни, що виділяються всередині структури, вибухають і сигналізують армії тромбоцитів, щоб зібратися на місці. Тромбоцити сприймають розрив як рану, яка потребує згортання, але фактично самі тромбоцити закінчують закупорку артерії, що призводить до інсульту, інфаркту або раптової зупинки серця, сказав Табас.
"Це тромбоцитна пробка, яка нас робить", - зазначив Табас. Відновлення ефероцитозу до здорового рівня теоретично може запобігти загибелі тканин і розриву нальоту, але вчені повинні спочатку зрозуміти, наскільки повноцінно функціонуючі макрофаги споживають стільки клітин.
Тож Табас та його колеги влаштували вечерю для людських макрофагів, доповнену буфетом мертвих клітин.
Щоб захопити їжу, макрофаги використовують білок під назвою Rac1 для побудови волохатих ниток, що простягаються від їх клітинного тіла. Нитки фіксуються на клітинних трупах і переносять їх у макрофаги, де клітини померлих потім розпадаються на складові частини. Споживаючи цю закуску, макрофаг також перетравлює частину власних білків Rac1. Команда виявила, що залишився Rac1 повинен бути активізований до того, як макрофаг може приймати іншу їжу, але спочатку клітині потрібно щось, що може стримати її апетит.
Виявляється, перший прийом їжі, пожираний макрофагом, допомагає спонукати клітину їсти все більше і більше. Білки в мертвих клітинах розпадаються на окремі амінокислоти, включаючи одну з них - аргінін. Фермент поглинає аргінін, перетворює його в молекулу, яку називають орнітином, а потім передає цей продукт другому ферменту. Орнітин перетворюється на путресцин, який, в свою чергу, спричиняє ланцюгову реакцію, яка змушує будь-який залишився Rac1 перевернутись в режим перескоку та ефективніше, ніж раніше. Розгорнута Rac1 дозволяє макрофагу піти більше їжі.
Використання голодних макрофагів
Команда спробувала заблокувати вироблення путресцину як в людських, так і в мишачих макрофагах і виявила, що клітини вже не можуть споживати багаторазове харчування за один прийом. Дослідники цікавились, як низький рівень гнилості може сприяти атеросклерозу. У моделі миші з хворобою команда виявила, що тваринам з розвиненими симптомами не вистачає ключового компонента лінії виробництва путресцину: ферменту, який перетворює аргінін в орнітин, відомий як аргіназа-1.
Намагаючись лікувати тварин, команда додала низькі дози путресцину безпосередньо до питної води тварин. (Розчиняючись і доставляючи в низьких дозах, супер смердюча сполука більше не виділяє образливий запах.) Після лікування макрофаги миші, як виявились, споживають клітини ефективніше, а бляшки тварин почали скорочуватися.
Щоб з'єднати точки від мишей до людини, команда також відібрала макрофаги у людей з раннім та запущеним атеросклерозом та зазначила подібну схему: макрофаги у тих, хто має більш розвинене захворювання, були оснащені меншою кількістю аргінази-1. Зважаючи на те, що утворення гнилості діє дуже аналогічно у мишей і людини, теоретично лікування, яке маніпулює цим утворенням, може лікувати атеросклероз.
"Я не хотів би застосовувати путресцин як лікування", але конкретно, але інші методи терапії можуть бути розроблені для посилення ефероцитозу іншими способами, сказав Табас. За високих доз путресцин може бути токсичним для людей і тварин і викликати шлунково-кишковий дистрес, сказав він. Основним моментом є те, що при правильному розгортанні ефероцитоз допомагає підтримувати здоров'я людини та запобігати захворюванням, сказав Табас.
Можливо, що "можна було б призвести до перетворення клітин на ситуацію, яка спричинила б більше ефероцитозу та відновлення пошкоджених артерій", - розповіла в прямому ефірі доктор Іра Голдберг, директор відділу ендокринології, діабету та метаболізму в Нью-Йоркському університеті Лангона Здоров'я Наука в електронному листі. "Що важливіше, цей процес, ймовірно, буде подібний до того, що відбувається в інших ситуаціях, що загинули клітини", - сказав Голдберг, який не був причетний до нового дослідження.
Наприклад, дослідження говорять про те, що ефероцитоз переживає такі аутоімунні захворювання, як вовчак, при яких мертві клітини накопичуються в лімфатичних вузлах і порушують роботу імунних клітин. Ракові клітини уникають поїдання макрофагами, посилаючи так звані сигнали "не їж мене", тому посилення ефероцитозу на пухлинних ділянках може послужити цільовою формою лікування раку. На даний момент, однак, розуміння ефероцитозу може означати "великий прогрес" у лікуванні серцевих захворювань, сказав Ліпер.
"Важливість шляху, пов’язаного із серцево-судинними захворюваннями, неможливо переоцінити ... В основному всі дорослі в західному світі мають певний атеросклероз", - сказав Ліпер. Чуми можуть почати розвиватися вже в підлітковому віці, сказав він. Сам Ліпер нещодавно розробив препарат, який допомагає макрофагам розпізнавати та їсти вмираючі клітини у мишей з атеросклерозом. Поки вчені продовжують розкривати різні хімічні реакції, пов'язані з ефероцитозом, розробники ліків можуть навчитися просувати процес за допомогою різних методів терапії.
Ліпер заявив, що тематика досліджень колись може призвести до лікування, яке стосується "кількох найкращих вбивць у світі".
