Деякі форми лейкемії, як правило, вражають на початку життя і вражають набагато більше дітей, ніж дорослі.
Лейкемія, яка порушує нормальний ріст клітин у крові та кістковому мозку, становить майже третину всіх випадків раку в дитячому віці, за даними Американського товариства з раку (ACS). Хвороба проявляється в різних формах, а підтипи, які в основному вражають дітей, зазвичай прогресують швидко і потребують негайного, агресивного лікування. Хоча подібність між лейкеміями у дитинстві та дорослих є свідченнями того, що рак не має однакових генетичних коренів.
"Те, що відомо вже деякий час, - це чіткі генетичні відмінності між раком у дітей та раком у дорослих", - сказав доктор Томас Мерхер, директор гематологічно-онкологічних досліджень Французького національного інституту здоров'я та медичних досліджень та Густав Руссі науково-дослідний інститут у Віллеюїфі, Франція. Дослідження говорять про те, що конкретні генетичні хитрощі, які спостерігаються в клітинах лейкемії в дитячому віці, можуть виникнути дуже рано в житті або навіть в утробі матері, але як це відбувається поетапно, «як правило, дуже незрозуміло», - сказав Мерхер.
Тепер нові дослідження натякають на те, що дитячий лейкоз може викрасти лише молоді, що розвиваються клітини - як ті, що виявляються у плодів та дітей - не зрілі клітини дорослих дорослих.
Щоб дослідити, чому певні лейкемії можуть здобитися на незрілих клітинах, Мерхер та його колеги зібрали генетичні зразки у молодих пацієнтів з особливо агресивною формою гострого мієлоїдного лейкемії (АМЛ) та повторили захворювання на мишачих моделях. У дослідженні команди, опублікованому 29 жовтня у журналі "Cancer Discovery", натякає, чому рак з’являється на початку життя, часто до того, як уражена дитина досягне 2 років.
"Генетичні зміни, які ми тут вивчали, виявляються лише при дитячому лейкемії", - додав Мерхер.
В цілому АМЛ частіше зустрічається у дорослих, ніж у дітей; За даними Американського товариства з раку, на хворобу припадає менше 25% усіх випадків дитячого лейкемії. Однак рідкісний підтип під назвою "гострий мієлобластний лейкоз типу 7" (AML-M7) переважно з'являється у немовлят віком до 2 років. Діти з іншими формами АМЛ розвивають захворювання пізніше в житті, близько 6 років, і демонструють кращі показники виживання ніж особи з більш агресивним підтипом, автори зазначили у заяві.
Чи може вік дітей під час настання хвороби запропонувати підказки, чому ці ракові захворювання мають такі різні наслідки? Щоб дізнатися це, дослідники звернулися до генів дітей.
Мутації у стилі Франкенштейна
Ще в 2012 році команда зібрала клітини лейкемії як у дітей, так і у дорослих, які мали AML-M7, виявивши ключову різницю між генетичним матеріалом у дітей проти дорослих. Багато дитячих клітин містили гени, які злилися разом, у стилі Франкенштейна, утворюючи нові, гібридні гени. Індивідуально, гени відіграють важливу роль у розвитку клітин крові, але, стикаючись разом, ці гени можуть спрямовувати клітини на побудову незвичайних білків і в кінцевому підсумку перетворюватися на ракові клітини, вважають дослідники. Жоден із цих "генів синтезу" не з'явився в одній дорослої клітині лейкемії, яка натякнула, що команда може щось робити.
Після того як дослідники опублікували цю первинну знахідку, вони та інші вчені знайшли достатньо доказів злиття генів лейкемії AML-M7. Але ніхто точно не знав, що роблять ці гібридні гени або чому вони з'являються лише у дітей.
Отже, Мерхер та його колеги продовжували досліджувати, зосереджуючи свої дослідження на гені синтезу, відомому як ETO2-GLIS2. Мутація, поєднуючи два нормально розділені гени, ETO2 та GLIS2, мутація виявляється приблизно у 30% дітей з AML-M7 і, здається, пов'язана з поганою реакцією на лікування раку та низьким рівнем виживання, пишуть дослідники. Щоб дізнатись, як ця мутація запускає рак, команда спостерігала, як ген синтезу захопив контроль за гемопоетичними стовбуровими клітинами, клітинами, які зазвичай дають здорові клітини крові, але можуть бути викрадені лейкемією.
Вчені розробили модель миші, за якої вони могли вмикати або вимикати мутацію ETO2-GLIS2 у даній тканині всередині миші. Вони провели свій експеримент як на мишах плода, так і в дорослому віці, щоб перевірити, чи вплине ген синтезу на клітини по-різному, залежно від стадії розвитку клітин.
Виявляється, саме так і сталося. Коли команда активувала ETO2-GLIS2 в стовбурових клітинах плоду, здавалося, що білки, що утворюються, утрамбовують клітинні шляхи, які зазвичай перетворюють клітини на здорові клітини крові. В основному, злитий ген перетворив "молекулярний перемикач", який швидко трансформував стовбурові клітини в агресивний лейкоз. Блокування активації ETO2-GLIS2 у тих самих плодових мишей повернуло перемикач назад, стримувало ріст раку і дозволило стовбуровим клітинам знову перетворитися в нормальну кров.
Для порівняння, стовбурові клітини дорослої людини виявилися "набагато менш схильними до виникнення лейкемії", коли ETO2-GLIS2 був активований, сказав Мерхер. Насправді, злитий ген не виявився ключовим рушієм прогресування лейкемії у дорослих мишей.
"Стадія розвитку клітин, в яких виникає мутація, визначає агресивність та тип лейкемії, яку ви отримуєте", - сказав Мерхер.
Результати "показують, що більше людей повинні звертати увагу на середовище кісткового мозку плода", де можна знайти стовбурові клітини кровотворення, - сказав доктор Міньйон Лох, дитячий гематолог-онколог з Каліфорнійського університету в Сан-Франциско, який не був бере участь у дослідженні. Безпосереднє середовище, або ніша, де розвивається стовбурова клітина плода, виглядає дуже відмінним від середовища, що оточує клітину дорослої людини, сказала вона.
"Коли ти дитина і займаєшся інкубацією вже 9 місяців, ця ніша є досить чистою", - сказав Ло. Важливі відмінності між дитячим та дорослим лейкемією можуть полягати в тому, як функціонує кістковий мозок у людей різного віку та як ракові командири ракують цю тканину для власних цілей, сказала вона.
Дослідження ETO2-GLIS2 також можуть пролити світло на те, як інші форми дитячого лейкозу покладаються на гени синтезу, за умови, що висновки команди мишей справдяться у людей, сказав Лох. Більш широко, подальше дослідження природи стовбурових клітин плода в цілому може виявити інші шляхи, за допомогою яких лейкемія експлуатує клітини, що розвиваються, сказала вона.
"Може бути щось дозвільне в плодоподібних стовбурових клітинах", що дозволяє йому трансформуватися в злоякісний рак, сказав Ло. Якщо майбутні дослідження зможуть визначити, як мутації, спричинені дитиною, викликають лейкемію, можна було б розробити ліки, щоб зупинити або зупинити захворювання, додав Мерчер.
- Це було б як святий грааль, - сказав Лох.
